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血友病A

血友病AのPoint
日本の患者数：5,000人弱（男子出生5,000人～1万人に1人）
発症年齢：生まれつき
性別：多くは男性でみられるが、女性でもみられる場合がある
主な症状：重症は皮下、関節、消化管などの出血、中等～軽症は抜歯や手術時の止血不全など
原因遺伝子：F8遺伝子
治療：第VIII因子製剤による補充療法など
――― 疾患の特徴

出血すると、まず血小板が傷ついた血管の部分に集まり、血小板のかたまりをつくります。さらに、TF（組織因子）をきっかけに、血液中の凝固因子が次々と反応する「凝固反応」が起こります。その結果、フィブリンというタンパク質がつくられ、血小板のかたまりを網目状に補強することで、しっかりと止血されます。

凝固因子にはI～XIIIまでの番号が付けられていますが、第VI因子は現在欠番で、第IV因子はカルシウムイオンを指します。これらが連鎖的に働くことで、血液を固める仕組みが成り立っています。

止血された後は、傷ついた血管の修復が進み、不要になった血栓は徐々に取り除かれていきます。

血液凝固因子のうち「第VIII（8）因子」の活性が生まれつき全くない、もしくは十分な活性が得られないため、非常に血が止まりにくい遺伝性疾患が、血友病Aです。検査の結果、第VIII因子活性が1％未満の人は重症、1～5%は中等症、それ以上（40%未満）は軽症に分類されます。重症の人は、1歳前後（乳児期後半）から、手足やおしりなどに皮下出血がたびたび見られ、幼児期以降は関節内の出血や、筋肉内の出血が多く見られるようになります。膝や肘などの大きな関節に、何度も繰り返し出血を起こすと、関節が変形したり動かしづらくなったりし、血友病性関節症になります。口の中や消化管の出血、血尿も見られ、頭蓋骨の内側や腹腔内出血など、命に関わる出血も起こり得ます。一方、中等症や軽症の人では、自然に出血することはほとんどありませんが、抜歯、手術、けがで血が止まりにくいなどにより発覚したり、血友病の検査で偶然に見つかったりすることが多いとされています。

第VIII因子と同じように、他の凝固因子の遺伝子でも、先天性凝固障害症がありますが、血友病Aは先天性凝固障害症の中で最も多い病気です。この病気になる頻度は、男子出生5,000人～1万人に1人で、国の調査によると、患者さんの数は5,000人弱とのことです。

血友病Aは、小児慢性特定疾病の対象疾患となっています。

――― 原因遺伝子

原因遺伝子として「F8遺伝子」が同定されています。F8遺伝子は、血液凝固第VIII因子の設計図となる遺伝子で、この遺伝子に変異があると血友病Aになります。

血友病Aは、X連鎖潜性（劣性）遺伝の形式をとります。原因となるF8遺伝子はX染色体上にあります。男性はX染色体を1本しかもたないため、そのF8遺伝子に病気の原因となる変化があると血友病Aを発症します。一方、女性は通常X染色体を2本もつため、片方のF8遺伝子に変化がある場合は「保因者」となります。保因者では第VIII因子の活性に個人差があり、出血症状がみられることもあります。
血友病Aの男性の娘は、父親からF8遺伝子に変化のあるX染色体を必ず受け継ぐため、原則として保因者となります。一方、息子は父親からY染色体を受け継ぐため、父親から血友病Aを受け継ぐことはありません。また、保因者の女性から生まれる子どもは、性別にかかわらず2分の1の確率でF8遺伝子に変化のあるX染色体を受け継ぎます。息子が受け継いだ場合は血友病Aを発症し、娘が受け継いだ場合は保因者となります。娘でも、第VIII因子の活性が低く、出血症状がみられる場合があります。

重症度に関連する、第VIII因子の活性の違いは、F8遺伝子のどの部分にどのような変異が入っているのかによります。血友病AになるF8遺伝子変異の種類は、欠失や点変異、挿入、逆位などさまざまですが、「イントロン22の逆位」は、重症型の約40%にみられます。また、親が血友病Aの遺伝子変異を持っていないのに、子どもから新たに変異を持つようになる「孤発例」も約30%に見られます。

――― 診断方法

さまざまな検査を受け、医師がその結果を総合的に判断して、診断をします。具体的には、出血時間や血小板数、凝固因子の働きを測る「プロトロンビン時間（PT）」などを調べて、出血傾向の原因を探る「止血スクリーニング検査」を行い、血友病Aが疑われた場合には、確定診断のために、第VIII因子の活性を検査で調べます。血友病Aでは、この活性が40％未満です。他にも、似たような病気（フォン・ヴィレブランド病や、第VIII因子阻害物質による後天性血友病など）との鑑別をするための検査が行われたりします。

――― 治療法

第VIII因子製剤による補充療法
血友病Aでは、第VIII因子製剤による補充療法などが行われます。補充療法に使われる凝固因子製剤には、大きく分けて「血漿由来製剤」と「遺伝子組換え製剤」があります。血漿由来製剤は、献血で集められた血液の血漿をもとに製造されます。一方、遺伝子組換え製剤は、凝固因子の遺伝子を組み込んだ培養細胞に凝固因子を作らせ、それを精製して製造されます。
補充療法を受ける間隔や期間は、その人の症状に合わせて決められます。補充療法は、出血があるときだけでなく、運動会などけがの恐れがある行事の前に注射する、予備的補充療法や、将来血友病性関節症になるのを予防するために、一定間隔で注射をする定期補充療法なども行われています。特に定期補充療法では、患者さん本人または家族に医療者が指導をしたうえで、自宅で自己注射できる「家庭療法」も普及しています。

非凝固因子製剤による治療
第VIII因子を補充せずに出血を予防する治療薬も使われています。エミシズマブ（製品名：ヘムライブラ）は、第VIII因子と似た働きをする（第VIII因子の機能を代替する）抗体製剤です。皮下注射によって定期的に投与されます。
このほか、血液凝固を抑える働きをもつ「組織因子経路阻害因子（TFPI）」を標的とする抗体製剤として、コンシズマブ（製品名：アレモ）やマルスタシマブ（製品名：ヒムペブジ）も使われています。

軽症・中等症に対するデスモプレシン
血友病Aの軽症もしくは中等症の患者さんには、デスモプレシンという薬の静脈注射が行われる場合があります。デスモプレシンは第VIII因子の活性を上昇させることが知られており、出血時や抜歯などでの止血管理の有用性が確立されています。

インヒビターが作られた場合の治療
第VIII因子製剤による補充療法を繰り返すことで、一部の患者さんでは第VIII因子を免疫系が異物と認識し、これに対する抗体（インヒビター）が作られてしまうことがあります。ひとたびインヒビターが作られると、凝固因子製剤だけで止血管理が困難になることがあります。
インヒビターの治療には、中和療法（インヒビターの活性を抑え、さらに止血できるレベルの大量の第VIII因子製剤を注射する）、バイパス止血療法（第VIII因子を介さないで止血できるような薬を用いる）などが行われます。また、免疫寛容導入療法（第VIII因子製剤を繰り返し投与することで、インヒビターをなくすことを目指す治療）が行われることもあります。
また、2026年8月には、マルスタシマブ（製品名：ヒムペブジ）が、インヒビターを保有する血友病Aの患者さんにも使用できるようになりました。

新しい治療の研究・開発
血友病Aでは、より効果が長く続く治療や、より少ない回数の投与で出血を予防できる治療など、新しい治療法の研究・開発が進められています。現在、第VIII因子の働きを補う新しい抗体製剤などについて、臨床試験が行われています。
また、第VIII因子の遺伝子を体内に届け、第VIII因子を自分の体で作れるようにする「遺伝子治療」についても、研究が続けられています。

参考サイト

小児慢性特定疾病情報センター　血友病A

GRJ 血友病A

医薬品医療機器総合機構（PMDA）

Rangarajan S et al. N Engl J Med 2017; 377:2519-2530.

提供：遺伝性疾患プラス

私は、今、思い出してみると、中学時代から、両親から、かなり戦時中、戦後の苦労話を聞かされたものである。

父は、戦争中、兄の軍腹姿を見て、速く兵隊に行きたいと思ったそうである。二人とも昭和３年生まれだから、父は１５歳の時であろう。親の印鑑をぬすみだし、兵隊に志願したそうである。

驚くなかれ、特攻隊である。聞いてみると、命令は、手榴弾を一つ，脇にかかえ、敵の戦車に突っ込めという命令である。父がこの命令を実行していたら１００％、死ぬであろう。

父が戦死していたら、私も生まれまい。かなりわんぱく坊主で、戦後、家を飛び出し、全国をさまよい、長崎市で商売をいとなみ、大成功し、私が昭和２８年に生まれる分けだが、この変異しておいた方が良い。３歳の時は大垣市で育ち、長崎市、大垣市のSL汽車、石炭の煙が窓から入ってきて、煙かった。５歳の時にやっと自己を覚えているが、目の周りはスマートボールの機械が乱雑に配置しており、

「信昭の将来を考え、堅気の商売をやろう」それから、ガソリンスタンドに汗を流す父の姿が目に浮かぶ。

母は、原爆の話をし、被爆者であり、戦後の話しは医師会の記事に詳しく書いておいた。教育熱心であり、私は母の言う通りの人生を歩いた。医師になりなさい、岐阜高校に入りなさい、医学部を受けなさい、医師免許だけではだめ、医学博士を取りなさい、と命令が高度で、勉強に明け暮れる青春を私は送った。

しかし、６歳の頃、家に、電気器具は一切なく、薪を割り、ご飯を釜に火を通し、わかしていた母の姿を覚えている。そのうち高度成長時代、池田首相の所得倍増論などありまして、日本も高度経済成長期にはいり、あっという間に、電気炊飯器、扇風機、冷蔵庫、テレビ（白黒）、中学の時にカラーテレビ、父の経営する石油販売店の事務をやっており、手計算、そろばん、コピーはブルーでやっと、

大変であり、私は幼稚園時代、居残りで，養護の先生が絵描き、お昼にはビスケット、それの美味しかったこと、母のお迎え㋾私はひたすら待っていた。

だいたいの昭和２８年時代の生活を分かってもらえますか？食事尾は、ご飯に味噌汁、あと一善、何を食べていたかおもいだせません。牛乳も戦災で片腕を無くした人が大きなビンで配っておられ、それをひたすら待っていました。学校給食はずっと脱脂粉乳であり、昭和天皇は神様扱いで、私は戦争の責任はいかに受けようとも、国民に食事をと頼んでくれたとか、今の若い人にはわかるまい。

今の若い人、平成生まれの方はすでに完璧な電気器具に恵まれ、貧乏も知らずに、栄養価の高い食事に恵まれ、下宿は私は4条半一間であったが、最初からワンルームマンションで暮らす平成生まれの人たちとは、歌謡曲も違うし，文化も価値観も違うに違いない。

時代は違っても、同じ日本人、仲良く若い人たちと暮らしていきたい。

OSASで無呼吸が出現する主な原因：睡眠中に出現する上気道の狭窄。閉塞であり、一晩7時間の睡眠中に、３０回以上の無呼吸（１０秒以上の呼吸気流の停止）があり、

そのいくつかはnon－REM期に出現するもの、無呼吸低呼吸指数が５以上と定義されます。

就寝時の仰臥位では、重力の影響を受け口蓋垂、舌根部が沈下して上気道が競作しますが、入眠後、さらに狭窄が進行します。

間欠性無呼吸。睡眠分断で交感神経が活性化し、血管内被障害、高血圧、インスリン抵抗性など多様な病態を起します。

高血圧，認知機能低下、冠動脈疾患、脳卒中、心房細動、２型糖尿病を起します。OSASと肥満症、脂肪肝、逆流性食道炎、CKDと怖い病気の合併が予想されます。

そこで、持続性陽圧を経鼻から特殊器具を使い、舌根沈下を無呼吸を解除さえすれば、睡眠障害、怖い合併症のおそれも亡くなります。

何故、ストレスが腎臓に悪影響を及ぼすのか？

東洋医学では，腎臓に「恐れ」という感情が腎臓に悪影響を当えるといわれます。

最近、腎臓にはドーパミンの需要体があり、この働きが正常でなくなると腎機能が悪化すると言われています。

腎臓が正常な状態では、ドーパミンは腎臓に保護的に働きます。

しかし、酸化ストレスが多くなったり、ドーパミンが足りなくなっても、過剰になっても腎臓の機能が低下すると言われます。

ドーパミンは脳内の一部で神経伝達物質です。同様に「恐れ」が強いとドーパミンが分泌されます。

別のメカニズムでコルチゾールが血圧をあげ、酸化、炎症も起こし腎機能悪化の一因です。

ストレスを受けると炎症が血管に起こり，老化や活性酵素を増やし、慢性腎臓病にと発展します。

現在透析導入の原因でもっとも多いのが糖尿病性腎症です。

糖尿病は戦後の数十年で劇的に増えている病気の一つです。

この増加の原因は生活習慣の変化です。

人は、年齢とともに血糖を下げるインスリンというホルモンを作る能力が下がっているからです。

高齢者増多、高齢者社会を反映しています。

消費量が増え続けている動物性の脂肪や砂糖は、膵臓のインスリンを作る細胞を疲労させます。その他、ストレス増加も原因です。

血糖値増多により、動脈硬化が進行、腎臓の細い血管に、動脈硬化を起こして腎臓に流れる血液が減ってしまうことで、腎機能は徐々に悪化していきます。

活性酸素が適度なら良いのですが、活性酸素の除去能力には、体質と生活習慣が関係しています。

メタボリックシンドローム、腹囲が男性で８５cm以上、女性で９０ｃｍ以上、血糖、コレステロール、中性脂肪のチェックが大切です。

内臓脂肪が増え、体内で炎症が起こり、血圧のコントロールが大切です。

自律神経失調症には、出ている症状のの程度や、より身体症状が強いか、精神症状が強いかで、タイプを分けれます。

１）自律神経失調症傾向はほとんどなく、あっても軽度の者

２）体の自律神経調節機構が未発達であったり、何らかの原因で弱っているタイプ。ストレスの影響はあまり受けていない、（本態性自律神経失調症）

３）心の持ち方に影響されやすく、過敏な精神状態のために体の自律神経が損なわれているタイプ（神経症型自律神経失調症）

４）日常生活のストレスが原因で、心と体の両方の症状が強いタイプ）

首のうしろから後頭部、肩、肩甲骨の付け根、肋骨の間の筋肉など、数か所にコリや指で押したときの圧痛が感じられる自律神経失調症が疑われます。

ライフスタイルの修正を心がけましょう。

空腹や疲労、喜怒哀楽を抑えた生活習慣が自律神経失調症になりやすい。

抑うつ型自立神経失調症；うつ病が原因；生きる喜びがないのはうつ病、

ストレスによる自律神経の機能異常

日本人は、睡眠薬をベンゾジアミン系の薬に頼りすぎていました。

ハルシオン、、ベンザリン、フルニトラゼパム、、、等の薬です。

今や、欧米では、よくわっかている日本の医療機関では非ベンゾジアピン系の薬に移行しています。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬を飲み続けると、依存性、認知症化が怖いのです。

その点,非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、オレキシン受容体阻害薬のクービック、デエビゴ錠、ボルズイ錠は、

依存性もなく、認知症とは無縁です。服用後、（睡眠前に）すぐに深い睡眠が見られ、朝に残りません。

壮快な朝が待っています。当院は今後、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、クービック、デエビゴ、ボルズイ錠を進めてまいります。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬、からの離脱が大切です。クービック、デエビゴ、ボルズイは依存性がなく、即効性に優れ、すぐに壮快な睡眠を得られ、朝の持ち込みがありません。

４週から８週間服用後、離脱も容易です。認知症になる恐怖もありません。

＜AIとの共存＞

今、まさにアメリカ企業の開発したオープンAI「チャットGPT」おような生成AIが世に出てきます。

この変化は、非可逆的です。AIのない世界には戻らないでしょう。日本経済が、平成の失われた３０年から脱出しようとしています。

チャットGPTは脅威ではない、「優秀なアシスタント」になる。それぞれの仕事に生成AIをどう活用するかという段階に入っています。

AIの進出は単純作業がAIにまかせ、長年誇りを持ってきた人は、思い切ってあたらしい仕事に挑戦すべきです。

Aiにとって代わらないエッセンシャルワーカーは大切な仕事です。

介護職、医師にとっては患者さんの気持ちを理解できる人間力のある人が一層求められます。

患者さんは自分の話を聞いてほしい、医師に自分の方を見てほしいと思っています。患者さんの方を見ずにパソコンばかり見ている医師ではなく、医師には患者さんの気持ちを理解できる「人間力」

が必要となってきます。それこそがAIには出来ない仕事です。AIの導入により、人間には人間の感情に関わる仕事が、大切になっていきます。

生成AIに対して、高品質な答えをひきだす「プロンプトエンジニア」「AIトレーナー」が求められ、やはり人間力が必要となっていくでしょう。

ある女性の患者さんです。或る大病院で高血圧症、高脂血症、糖尿病で管理されていました。当院へはめまいで来院、かなりの重篤なめまいで、ある病院の救急外来へ転送しました。

そこで精査したところ、脳梗塞で、脳出血、血腫もあり、開頭され、血腫除去、そこで、心肺停止を起しまして、救急蘇生後、心臓は再開され、体外循環、経管栄養を気管切開され、

意識はありませんが、バイタルは正常化されました。植物状態で、彼女の意識はなく、家族の意見も分かれていました。ご主人は尊厳死を主張しましたが、息子さんたちは徹底的な延命を主張され、

バイタルもよく治療は続行です。入院期間は一か月が限界で、転院されました。まもなく２週間を超え、一か月後別の病院へ引っ越されます。一番疲労を感じておられるのはご主人で、高齢ですし、まもなくまた別の病院へ引っ越しです。彼女のバイタルがいい限り、意識はなく自己主張は出来ませんから、転院させられます。しかし、この医療の続行は考えさせられます。いったん心肺停止し、蘇生され、バイタルが保たれれば治療は続行します。無理な尊厳死は日本では認められませんし、仕方がないことです。

私も以前は在宅治療を実施していましたが、全くの大工仕事で穂液を確保し、家族が転院を望まない場合は、全力を尽くしましたが、やむを得ず尊厳死しました。家族には苦情を言われたことはありません。医療費がひっ迫する現在、終末医療は、日本の場合、問題点山積です。医師はどうしたら良いのでしょうか？病院、診療所によって分かれると思いますし、最近は往診のみ、在宅医療の未っ機のみ医療行為を施行している医療機関もあります。ガン末期で、遺言で在宅の尊厳死を希望する患者さんでも、いざ死が近づき、搬送をご家族が望まれますと、救急車を呼ばねばなりません。難しいですね。