アルツハイマー病の記憶障害、嗅内皮質のドーパミン不足が原因
東北大ほか、研究成果は、「Nature Neuros」

悪玉物質の除去だけでは治らない、記憶障害を引き起こす神経細胞の謎

　東北大学は4月23日、アルツハイマー病マウスにおいて、記憶をつくりだす脳領域「嗅内皮質」におけるドーパミンの不足が記憶障害を引き起こしていることを発見したと発表した。この研究は、同大大学院医学系研究科認知生理学分野の五十嵐啓国際卓越教授、中川達貴助教、およびカリフォルニア大学アーバイン校の国際共同研究チームによるもの。研究成果は、「Nature Neuroscience」に掲載されている。

　高齢化が進む日本においてアルツハイマー病罹患者の増加は大きな社会問題であり、治療法の開発が急務となっているが、確実な治療法はまだ見つかっていない。これまでの研究から、脳内の悪玉物質を取り除いても一度発症した記憶障害は治らないことが多く、その理由として神経細胞の失調や細胞死が一度起こると自己治癒しないためと考えられてきた。
そこで研究チームは発想を転換し、失調した神経細胞が脳のどこにあるのかを特定する研究を進めた。初期のアルツハイマー病では海馬の隣にある嗅内皮質がダメージを受けることが知られていたが、どの神経細胞が障害されるのかは長らく不明であった。

アルツハイマー病マウスの嗅内皮質ドーパミン量は健常群の5分の1以下に低下

　今回の研究では、アミロイドβが脳に蓄積しやすいアルツハイマー病マウス（APP-KIマウス）を用いて、匂いを覚えるテストによる実験を行った。健常なマウスは簡単に匂いを覚えることができるが、アルツハイマー病マウスは匂いを覚えることができない。

　解析の結果、マウスが匂いを嗅いでいるときの嗅内皮質におけるドーパミン量を測定したところ、健常なマウスと比べてアルツハイマー病マウスではドーパミン量が5分の1以下まで減少していることが明らかになった。また、電気生理学記録法によって嗅内皮質の神経活動を測定した結果、アルツハイマー病マウスでは神経細胞が覚えるべき匂いに正しく応答できなくなる異常が見られた。さらに、光遺伝学法を用いて嗅内皮質のドーパミンを増やす治療実験、および既存のドーパミン治療薬「レボドパ」を投与する実験を行ったところ、嗅内皮質の神経活動が正常な状態に近づき、マウスが再び匂いを記憶できるようになることを見いだした。

パーキンソン病治療薬「レボドパ」の転用など、新たな治療戦略の確立に期待

　これまでドーパミンは体の動きを司る線条体での役割（不足するとパーキンソン病を引き起こす）が主流とされ、記憶障害が主たる症状であるアルツハイマー病には関係がないと考えられていたため、レボドパはアルツハイマー病治療薬として認可されていなかった。

　同研究成果は、嗅内皮質のドーパミン不足がアルツハイマー病の記憶障害を引き起こす原因のひとつであり、これを増加させる治療を行えば記憶障害が改善する可能性を示したものである。現在はマウスを用いた結果であるが、アルツハイマー病患者の脳においてもドーパミンの働きが低下していることが示唆されている。「今後は、アルツハイマー病患者の嗅内皮質とドーパミンについてより詳細に研究を進めることで、ドーパミンを用いたアルツハイマー病の新たな治療法の開発につながることが期待される」と、研究グループは述べている。

世界中で数百万人の人々に影響を及ぼす進行性の神経変性疾患であるアルツハイマー病には、長い無症候期がある。臨床症状が現れる何十年も前から、すでに発症の兆しが見られる可能性がある。

　しかし、我々の新たな研究が示唆するように、血液中のバイオマーカーと自己申告による記憶に関する懸念を組み合わせることで、アルツハイマー病が人生のどの段階でどのように進行するかについて、早期の手がかりが得られる可能性がある。

　これは、中年期が脳の健康を促進するための重要な時期となり得ることを意味する。

　本研究では、オタゴ大学が実施する世界有数のダニーデン研究のデータを使用した。同研究では、50年以上にわたり被験者コホートを追跡調査している。

　我々は、pTau181として知られる特定のタンパク質が、記憶力や思考能力に関する自己申告の懸念と関連していることを発見した。

　特筆すべきは、調査参加者が評価時点でわずか45歳だったという点である。通常、認知症と診断されるのは70代以降である。

　近年、アルツハイマー病の薬物治療には進歩が見られる。しかし、これらは根治的な治療法ではない。せいぜい病気の進行を遅らせるだけであり、進行した段階で失われた認知機能を維持したり回復させたりすることはできない。

　これらの治療法は早期に開始した場合に最も効果を発揮する可能性が高いと考えられるため、アルツハイマー病の最も初期の兆候を特定することがより重要となる。

認知症の予防
　さまざまな種類の認知症は、病気の初期段階では似たような症状を示すことがあるが、治療法や進行の経過は認知症の種類ごとに大きく異なる。

　かつては、アルツハイマー病を確定診断するには死後検査、あるいは近年では腰椎穿刺などの侵襲的な検査が必要だった。

　しかし現在、研究者たちは、アルツハイマー病の発症リスクが高い人々を特定するための低侵襲な方法となり得る血液バイオマーカーの特定に取り組んでいる。

　アルツハイマー病を最も初期の段階で検出できれば、予防の機会が生まれ、脳の健康と加齢に対して最大の恩恵をもたらす可能性がある。

　これには、身体活動を促し、社会活動への参加を継続するよう支援することや、高血圧や難聴といった変更可能な危険因子の対処など、生活習慣の改善が含まれる。

　予防的アプローチは、実施が早ければ早いほど効果的に機能する。したがって、アルツハイマー病が診断されるずっと前に、その早期リスクプロファイルを特定するためには、中高年層を対象とした研究が重要となる。

物忘れが病気の兆候となる時
　人は年を重ねるにつれ、以前ほど記憶力が良くないことに気づく場合が多い。

　物忘れはよくあることであり、加齢に伴うものであれば通常は問題がない。しかし、一部の人々においては、こうした記憶の問題が、何か別のことが起きていることを示している可能性がある。

　最近の研究によると、認知機能における微妙な主観的な変化は、診断のずっと前に生じることが多く、それが病気を感じ始める最初の瞬間である可能性がある。

　生物学的マーカーのスクリーニングを、記憶機能に関する主観的な報告と組み合わせることで、アルツハイマー病の病理の最も初期の兆候を、通常の加齢と区別するのに役立つ可能性がある。

　pTau181のようなタンパク質は、アルツハイマー病患者でははるかに高値となるが、このタンパク質がいつ蓄積し始めるのかはまだ分かっていない。

　我々の知見は、認知症の最も初期の兆候が診断のずっと前に現れる可能性があるという、増え続ける証拠を裏付けるものである。また、自己申告による認知機能への懸念が、中年期であってもアルツハイマー病の早期警告サインとなり得ることを示している。

　興味深いことに、45歳時点において、pTau181バイオマーカーがMRI脳スキャンによる測定値や認知機能検査の成績と関連していることは確認されなかった。

　これには少なくとも2つの説明が考えられる。

　おそらく、pTau181はアルツハイマー病の最も初期の段階、つまり本人が記憶力の低下に気づき始めた頃には増加しているものの、MRI検査ではまだ変化が確認されない段階にあるのかもしれない。

　あるいは、pTau181の上昇は中年期のアルツハイマー病リスクとは関係がなく、このタンパク質は高齢者のアルツハイマー病を検出する際にのみ有用である可能性もある。

　現時点では十分な知見がないが、この研究を継続するため、同じ対象グループが高齢になるまで追跡調査を行っていく予定だ。

This article was originally published on ScienceAlert Latest.

＜私の嘱託医をしているグループホームは花盛り＞　　　大橋信昭　　大垣市医師会
グループホームとは、脳が故障して認知になり、体が丈夫な人が入る施設だ。脳は体の全臓器の親分であり、脳だけ故障、他の臓器が健康ということは？それがあるのだ。その施設は，１階、２階に９人ずつ１８人入所している。平均年齢８９歳です。最高年齢者は１０２歳で、足腰逞しく、私が傍に行くと「先生！大好き」としがみついてくる。この人は不死鳥か？５年前にご主人を無くされ、毎日仏壇にお祈りする８５歳の老婆は、最近入所した男性をご主人と思い込み、「私の主人の具合は？」と問われ私は「大丈夫！」と言うと嬉しそうに飛び跳ねる。しかし入所したばかりの男性は、肺炎をおこし急死した。だから、また再度後家さんになった８５歳の老婆は明るい毎日で、妄想中。もう２週間も、飲水、食事ができないフレイルの老婆は、私は２日も生きておればよいと家族に説明したが、２週間後には、介護士の頑張りもあり、廊下を早足歩き。６７歳の筋委縮性硬化症の老婆は、何度も臨終が近いといったが、３週間後に逢った時は、山のようなお菓子を食べていた。５㎏近い赤ちゃんの人形を抱えて歩いている９２歳の老婆は，風邪一つひかない。脳と多臓器は無関係か？私も７３歳近くなり認知症で、この施設に入所する。料理も、おやつもうまい、天国だ。自分をナースと勘違いしている老婆は私と回診を希望する。全く分からない！

1）対応に悩む言動があったら、まず「せん妄」を考える
認知症または認知症の可能性がある入院患者に興奮や徘徊（歩き回る）、幻覚・妄想などをみとめた際、BPSD だけでなく、せん妄の可能性が十分考えられる。
BPSD とせん妄には、共通する症状がきわめて多い（表1）。
実臨床でせん妄は高頻度にみられるだけでなく、直接因子や促進因子の除去によって改善が見込めることから、安易にBPSDと考えず、まずはせん妄の評価を確実に行う必要がある。
表1 対応に悩む言動とその鑑別

memo
実臨床において、入院患者に何らかの精神症状をみとめた際には、鑑別診断の筆頭に「せん妄」をおくことが何よりも重要です。

（2）せん妄とは？
せん妄とは、身体疾患や薬剤、手術などを原因として、軽度から中等度の意識障害をきたした病態である。
注意障害、記憶障害、見当識障害、睡眠・覚醒リズム障害、幻視、感情の障害といった多彩な症状がみられる。
認知症との違いは、これらの症状が短期間のうちに出現し（急性発症）、夕方から夜間にかけて増悪すること（日内変動）である。
memo
もしご家族から「うちのお父さん（患者）、急に認知症になったのでしょうか？」と聞かれた場合、どのように返事をしますか？ ご家族は、普段と様子が違うからこそ心配しているはずなので、この質問自体が急性発症、つまりせん妄であることを教えてくれているのです。

（3）せん妄への適切な対応とは？
せん妄は、準備因子・直接因子・促進因子の3因子で発症する。
せん妄を焚き火で例えると、準備因子（起こりやすい素因）が「薪」、直接因子（引き金となるもの）が「ライター」、促進因子（誘発・悪化・遷延化につながるもの）が「油」となる。
せん妄を治すには、ライターにあたる直接因子の除去が必須である。
薬物治療はあくまでも対症療法にすぎないため、直接因子が除去されたら、速やかに薬物の減量・中止を試みることが大切である。
memo
せん妄を3因子で理解しておくことは、効果的・効率的なアプローチにつながります。ちなみに、直接因子の同定・除去には医師と薬剤師が、同じく促進因子については看護師が主な役割を担います。

coffee break せん妄あるある
①見当識を確認している際、隣のベッドの患者さんが代わりに返事をしてしまう
　耳が遠い患者さんに大声で話しかけると、このようなことがよく起こります。
ちなみに、「3月13日」が全然違う日にちのこともあり、むしろ隣の患者さんの方が気になってしかたありません…。

②「虫がいる!!」と患者さんが天井を指差すので確認すると、本当に虫のように見える模様である

　あなたの病院の天井はいかがでしょうか？

　一般病院の約9割は、このような模様になっています（筆者推測）。防音効果があるそうなのでしかたないのですが、ベッド上で1 日中天井を眺めていると、この模様がだんだん虫に見えてきそうです…。

（4）せん妄のサブタイプとは？
せん妄は、患者が示す運動症状によって、①過活動型せん妄、②低活動型せん妄、③混合型せん妄の3つに分けられる（表2）。
過活動型せん妄では興奮や暴言・暴力などがみられる一方、低活動型せん妄は覚醒度の低下や活動性の減少が主たる症状である。
表2 せん妄のサブタイプ別の症状

memo
医療者にとって、興奮や暴言・暴力などをきたす過活動型せん妄は対応に困る一方、低活動型せん妄は見逃されやすいことが知られています。低活動型せん妄でも患者さんはつらい思いをしているため、適切な介入が求められます。

Advice 「低活動型せん妄に気づくポイントとは？」
　低活動型せん妄は、過活動型せん妄に比べて症状が目立ちにくく、かつ医療者が対応に悩むことも少ないため、臨床現場で見逃されやすいことが知られています。そこで、「低活動型せん妄の可能性を疑うこと」が何よりも重要です。

　低活動型せん妄の患者さんは、1日中ベッド上で過ごし、こちらの問いかけに対しても静かにうなずくなど、一見するとこちらの言うことを理解しているように見えます。このような場合でも、まずは低活動型せん妄の可能性を疑い、その一挙手一投足を注意深く観察する必要があるのです。

　具体的には、

話をしている最中にもかかわらずテレビの方に視線が移る
些細な言葉の言い間違いや聞き間違いがある
質問に対する返事に時間がかかる
　など、低活動型せん妄で高頻度にみられる注意障害を見逃さないことが大切です。なお、医療者が話しかけたりリハビリテーションを行ったりしている最中にもかかわらず、患者の目がトロンとしてくるなども、低活動型せん妄を強く疑う所見と言えるでしょう。

　低活動型せん妄では、「口数が少ない」「周囲に対する無関心」「活動性の低下」「臥床傾向」など、うつ病に似た症状がきわめて多いため、誤診に注意が必要です。低活動型せん妄とうつ病の違いは表3の通りです。発症・経過などは重要な鑑別ポイントですが、なかでも幻視は自ら訴えないことも多いため、積極的に尋ねてみるのがよいでしょう。

表3 低活動型せん妄とうつ

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Westを細くして、かっこよくするには？

ウエストを引き締めてかっこよくしたいというのは、多くの方が一番気にされるところですね。