プラセンタを打っているのは　あなたのせいよ

かわいい君に見とれてしまう

プラセンタを週、2日もうっているのは　あなたのせいよ

かわいいおまえのいじらしさ

お久しぶりです　あなたがくるなんて

プラセンタが効いてきたのかな

仕事が忙しくていつでも心におまえがいるんだ

おまえのことだけさ

プラセンタね

プラセンタって何？

抱きしめて

抱きしめて貸したくない

男と女のとりもつプラセンタ

薬の効果と作用機序
ミトコンドリアへの作用などにより、インスリン分泌や筋肉での糖利用を促したり、肝臓での糖新生を抑えることで血糖値を改善する薬
糖尿病は血糖値の高い状態が続くことで様々な合併症が引き起こされる
糖尿病では血糖値を下げるホルモンであるインスリンの分泌が低下したり、インスリンの効きが悪くなっている（インスリン抵抗性）
本剤は血糖に応じてインスリン分泌を促したり、インスリン抵抗性を改善（糖利用促進や糖新生抑制）することで血糖降下作用をあらわす
本剤はミトコンドリアへの作用を介して血糖降下作用をあらわすとされる
詳しい薬理作用
糖尿病は、血液中の糖（ブドウ糖/グルコース）が適正な量を超えて増えてしまった状態で、血液中のブドウ糖濃度（血糖値）の高い状態が続くと様々な合併症がおこる。

インスリンは血糖値を下げる方向に働くホルモンであり、膵臓から分泌される。通常であれば食物の摂取などによる血糖変動に合わせてインスリンが適切に分泌されるが、膵臓の障害などでインスリンが十分に作れなくなったり（インスリン分泌低下）、インスリンの効きが悪くなること（インスリン抵抗性）によってインスリンが十分に働かない状態では血糖値が適切に下がらなくなる。インスリン分泌の低下やインスリン抵抗性亢進の要因のひとつとしてミトコンドリア（細胞小器官のひとつ）の機能異常が考えられている。

本剤はミトコンドリアへの作用（ミトコンドリアの機能改善）などにより、血糖に応じたインスリン分泌を促す作用（膵作用）と、肝臓及び骨格筋での糖代謝を改善する作用（膵外作用：糖新生の抑制及び糖取り込み能の改善）により、血糖降下作用をあらわすとされる。

主な副作用や注意点
低血糖
冷や汗がでる、気持ちが悪くなる、手足がふるえる、ふらつく、力のぬけた感じがするなどの症状が急に出現したり持続したりする
上記のような症状がみられる場合は、吸収の速い糖分などを摂取する
糖分を摂取しても症状の改善がみられない場合は、医師や薬剤師に連絡する
高所作業、自動車の運転などに従事している場合は特に注意する
消化器症状
吐き気、下痢、便秘などがあらわれる場合がある
感染症
頻度はまれとされるが、膀胱炎などがあらわれる場合がある
一般的な商品とその特徴
ツイミーグ
イメグリミン製剤
通常、1日2回服用する

この論文に着目した理由
　心不全加療を行う中で、高カリウム血症は時として厄介なものである。アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE-i）などのレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤（RAASi）、ミネラルコルチコイド阻害薬（MRA）は、心不全加療の中心となる薬剤だが、いずれも高カリウム血症の副作用がある。また、心機能低下症例では、腎血流の減少、静脈系のうっ血などの血行動態的な関与とレニン・アンジオテンシン系や交感神経系の賦活化を介して、腎機能が低下することが「心腎連関」として知られており、腎機能の低下は高カリウム血症を惹起しやすくなる。さらに、高カリウム血症の存在は、心不全患者の予後を悪化させると報告されている（Eur Heart J 2017;38:2890–2896.）。

　近年、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンの心不全患者に対する予後改善効果が報告されているが、今回、心不全患者に投与した際の高カリウム血症への影響について報告されたため、着目した。

私の見解
　本論文の結果によると、ベースラインでカリウムが高い患者は心機能が悪かった。またそのような患者はeGFRが低く、糖尿病・虚血性心筋症の有病率が高く、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）やMRAを多く内服していた。エンドポイントは、高カリウム血症もしくはカリウム吸着薬の処方で、エンパグリフロジンはプラセボに比して有意にエンドポイントを改善していた。その一方で低カリウム血症を増加させることはなかったと報告されている。

　カリウム低下効果は、年齢、BMI、人種、心機能などのサブグループで特に差はなかったが、eGFRの低下、および1年以内に心不全入院を必要とした二つのサブグループでは、エンパグリフロジン投与群で有意に良いという結果を示した。これらの結果は臨床的に非常に重要であり、心不全加療におけるエンパグリフロジンの立ち位置をさらに強くしたと言える。

　エンパグリフロジンがカリウムを低下させる機序に関しては、尿中排泄の増加、腎機能保護によるホメオスタシスの影響などが考察されているが、明確な機序は明らかになっていない。今後この点も明らかになると、より処方しやすくなるだろう。

　循環器内科医は誰しも、心不全患者に対して投与していたRAASiを高カリウム血症のために減量・中止した経験があると思う。RAASiを減量・中止することは、心不全管理という面だけみれば予後を悪化させる可能性があると分かっているものの、致し方なく減量・中止した経験は当然私にもある。実際、高カリウム血症は致死的不整脈の素因ともなりうるため、それを無視してRAASiを投与し続けるのもなかなか困難である。RAASiの投与によって呈してしまった高カリウム血症を、心不全治療薬であるエンパグリフロジンの投与で対処できるとしたら、これは患者にとって二重以上のメリットがあると言える。

　エンパグリフロジンを含めたSGLT2阻害薬は近年の報告により、ARNIと並んで心不全加療の中心となってきている。今回のカリウム低下作用を受けて、腎機能障害・高カリウム血症など、よりハードな背景を持った患者に対して使いやすい心不全治療薬であることがより周知されたと言えるだろう。2型糖尿病・慢性腎不全を呈する患者に対して、カナグリフロジンが高カリウム血症のリスクを減らしたという報告もあるため（Eur Heart J 2021;42:4891–4901.）、カリウム低下効果はSGLT2阻害薬に共通するものなのかどうか、今後明らかになっていって欲しい。

日常臨床への生かし方
　今回の論文の結果を受けて、エンパグリフロジンはさらに使いやすい心不全加療薬だと言えるようになったと思う。心不全のステージが上がるにつれて、腎機能障害の有病率は増え、RAASiの投与・増量の必要性も上がり、必然的に高カリウム血症を呈することも多くなるため、心不全の早いステージでのエンパグリフロジンの導入が望ましいと考える。一方でSGLT2阻害薬に共通するフレイルなどの懸念点もあることから、個々の患者に適した投薬加療をオーダーメイドで考えていくことも忘れてはいけない。

私は、昭和４８年に医学部を入学し、５４年に卒業、研修医制度に入るわけです。

どの医局を選ぶかによって、レールはひかれていて、学位が取りたい、専門医が取りたいと、それは教授でありますから、

絶対服従ですよ。勉強会も毎日のようにあり、研修医が出ないなんて、考えられない、お茶くみから後片付けまで夜中になることもあった。

患者の主治医になることは、その患者さんの全責任を見るということだから、二日も三日も徹夜することは上当たり前、昼間の業務はいおつもの通り、

出来るだけ多くの患者さんに触れ合い、いい上司から優れた医療技術を盗みぬくなんて、私は研修医時代に考えていました。労働時間なんて考えたことがありません。

それが、今度の医療改革で、医師は基本的に、８時間労働で、嗣明次官は６時間は取らなくてはいけない、勉強会はその医師の自主性に任せるということです。

夜勤をやったら、次の日は8時間は球形を与えた方が良い、学位だの専門医だの、多くの患者に触れたいだの、自主性だってであります。

僕たち60歳から70歳の医師と、今度研修医仁成人たちと会話は弾むのかな？

1；小指と小指　指相撲　　あなたと見ていた　夜の月

地球も　”犯罪増えたけど”　怖くはないわ　だって　だって　プラセンタして

あなたに　恋しているんだもん

２；口げんか　ばかりして通る　本当はうれしい　散歩道

抱きしめてくださいと言えないで　涙がいっぱい　鼻水いっぱい

だって　だって　プらセンタ　うってあんたを愛しているんだもん

３；密会のたびにおっぱい触られ、パンティーつねられ、

仕返し言葉の寄せ書きも　ピンクのメモでいっぱいよ

だって　だって　プラセンタ　うって　二人はキスに夢中なんだもの

We  look  before  and  after

  And  pine  for  what  is  not;

Our  sincerest  laughter

   With  some  pain is fraught;]

Our sweetest  songs are those  that　tell  of  saddest  thought.

「前を見ては、襟を見ては、物欲しと、あこがるるかなわれ。腹からの、笑いといえど、

苦しみの、そこにあるべし。うつくしき、極みの歌に、悲しさの、極みの想い、籠るとぞ知れ。」

　2型糖尿病の第1選択薬としてナトリウム・グルコース共役輸送担体2阻害薬（SGLT-2i）またはメトホルミンによる治療を開始した成人患者の心血管転帰を住民対象コホート研究で検討。

　米国の民間保険会社およびメディケアの各診療報酬請求データベースで1対2の傾向スコアマッチングを実施し、SGLT2i（カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン）またはメトホルミンによる治療を開始した患者を対象とした（それぞれ8613例、1万7226例）。主要評価項目は、心筋梗塞（MI）による入院、虚血性脳卒中または出血性卒中による入院または全死因死亡の複合（MI／脳卒中／死亡）、心不全による入院（HHF）または全死因死亡（HHF／死亡）の複合とした。

　その結果、平均追跡調査期間12カ月で、SGLT-2i群のMI／脳卒中／死亡のリスクがメトホルミン群と同程度で（ハザード比0.96、95％CI 0.77-1.19）、心不全による入院または死亡のリスクはメトホルミン群より低かった（同0.80、0.66-0.97）。

　SGLT-2i群の方が、HHFリスクが低く（同0.78、0.63-0.97）、MIリスクも低かった（同0.70、0.48-1.00）。脳卒中、死亡およびMI／脳卒中／HHF／死亡のリスクは同程度だった。SGLT-2i群の性器感染リスクが高かった（同2.19、1.91-2.51）ほか、安全性は同等だった。

【原文を読む】
Shin H, et al. Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 May 24. Online ahead of print.

こまっちゃうナ、プラセンタ打っちゃって、

どうしよう、まだまだ生理は順調だけど、

うれしいような、こわいような、ドキドキしちゃう、私の柔肌、

ママに聞いたら、「ビオチン散も、トランサミンも、シナールも、

ハイチオールも、ビタメジンも、トコフェノールも、タウリン散も、

ユビカテレノンも、リベルサスも飲んでいるから、若返るにはまちがいないって」

こまちゃうナ、ピチピチの肌になっちゃて

注意：以上の薬、注射は女性全員に当てはまるわけではなく、この歌は昭和30年代にヒットした曲ですので

現代の令和の時代には、若返るなんてありえないかもしれません。例によって作り話ですので本気にされませんように。

ヒトではレチノイン酸シグナル伝達経路の主要な遺伝子、CBLN2（セレブリン2）の抑制領域が欠損しているためCBLN2発現量が増加し、一つ一つの神経細胞の発達が良くなった結果、知能が向上したという内容の論文を紹介しました（第8回　精神病の遺伝子は何をもたらすのか）。今回は、マウスにもチンパンジーにもなく、現生人類などのヒト属のみに存在するARHGAP11B（Rho GTPase activating protein 11B）遺伝子と神経発達に関する報告を紹介します。

論文の概要
　マックス・プランク研究所のHuttnerの研究室は、研究テーマに「大脳新皮質の進化的拡大、特に胎生期に生成される皮質の神経細胞数の増加の根底にある、分子および細胞のメカニズムの解明」を掲げています。Huttnerらが、ヒト属にのみ存在するARHGAP11B遺伝子によって神経前駆細胞が増加することを示したのが、今回紹介する2015年のScience誌に発表された報告です。

　Huttnerらは、「ヒトの知能が高いのは、大脳新皮質が進化的に拡大しているからであり、拡大の機序として、ヒトでは神経前駆細胞数が増加しているのではないか。また、その増加の機序として、マウスなど他の種には見られない、ヒトの神経前駆細胞に特異的に発現する遺伝子が存在するのではないか」という仮説を立て、検証しました。

　まず、発達期のヒト大脳新皮質に存在する神経前駆細胞に特異的な遺伝子を特定するため、胎児のヒト神経前駆細胞にはあるが胎児のヒト神経細胞にはなく、マウスにも存在しない遺伝子をスクリーニングしたところ、ARHGAP11B遺伝子を発見しました。次に、ARHGAP11Bを胎生期のマウスの大脳新皮質に導入し、過剰発現させると、神経前駆細胞数の増加を認め、上述の仮説通りの遺伝子が実際に存在することを示しました。

　このARHGAP11Bに関する一連の研究には、同じマックス・プランク研究所で進化人類学を専門とし、ネアンデルタール人の全ゲノム解析1)を実施したPääboも参加しています。Pääboらによる解析で、「チンパンジー亜族とヒト亜族は約600万年前に分岐したが、その後の約500万年前にARHGAP11BはARHGAP11Aから遺伝子重複により生じたこと」、さらに「その後ARHGAP11BにC（シトシン）からG（グアニン）への1塩基置換が起こった結果、スプライス領域に変化が生じ、55塩基が欠失し、本来ARHGAP11Aが持っていたRho GTPaseに対する作用を失い、新たな別の機能を持つ遺伝子へ変化したこと」が示されています2)。

　Huttnerらはさらに解析を続け、ARHGAP11Bがミトコンドリアに局在し、TCAサイクル（クエン酸回路）に影響を及ぼしてエネルギー代謝を上げることが、神経前駆細胞数の増加の機序であることを見出しています3)。また、ARHGAP11Bを遺伝子導入したコモンマーモセットを作製し、倫理的配慮から出生させず、胎生101日目で胎児を取り出して野生型と比べ、大脳新皮質の体積の増大と神経前駆細胞数の増加が見られたことを報告しています4)。

私の視点
　一連の研究に主要な役割を果たした難波氏によれば、他の種よりもヒト大脳新皮質の神経細胞数が増加した機序には「神経前駆細胞数の増加」と「神経細胞を産生する期間の延長」という2つの要因が考えられるとしています5)。ARHGAP11Bの一連の研究は、神経前駆細胞数の増加の機序を説明するものですが、神経細胞を産生する期間が長くなる機序とは、どのようなものなのでしょうか。

　現在は活動を終了してしまった京都大学霊長類研究所で、実際にチンパンジーを飼育して知能の研究をされていた松沢哲郎氏の講演によれば、チンパンジーの子どもとヒトの子どもでは3歳まではできることに本質的な差はないが、チンパンジーは3歳までに脳の成長が止まって成獣になるのに対して、ヒトの子どもは3歳以降も脳が成長し続ける。その結果、チンパンジーとヒトでは3歳以後、できることに差がつくようになる――つまり、ヒトの知能がチンパンジーより高いのは、脳が成長し続ける期間の差によるということのようです。

　本連載でも、ヒトでは20歳時点の知能が高いほど、皮質厚が最大となる年齢が遅れることを解説しました（「第9回　賢い脳の作り方」参照）。確かに、脳が成長する期間の長さは、最終的に高い知能をもたらすことに寄与する可能性が考えられます。

あれは夏の暑い日。私は地方の2次救急指定病院で、循環器内科の後期研修を受けていた。循環器内科医として2-3年程度の経験を積み、基本的な治療に関して自信を持ち始めた時期だった。

　その日、60代男性が胸痛のため救急車で運ばれてきた。全身冷や汗でびっしょり濡れ、苦悶の表情を浮かべている。すぐに心電図を記録したところ、前壁誘導でSTが今までに見たこともないような高さで上昇していた。心臓超音波検査でも前壁の壁運動低下を認め、前壁梗塞に矛盾しなかった。

　すぐにPCI目的で緊急カテーテル検査の手配を進める。診断は明らかだと思ったので、患者には簡単にいくつか質問しただけだった。患者は「胸がすごく痛いけれど、腰も同じくらい痛い……」と言ったが、その時は意識が心筋梗塞に集中しており、腰痛の訴えはあまり関係がないと思ってしまった。

　その後、緊急カテーテルを開始したが、どうしてもカテーテルが左冠動脈に入らない。血管に蛇行もなく、特に難しい要素はない。通常であれば遅くとも2分で左冠動脈を撮影できるが、4-5分経過しても入らなかった。

　そのとき、後ろで見ていた部長が「ひょっとして……」と、大動脈造影の指示を出した。よくわからないまま大動脈造影をしてみると、なんとA型の大動脈解離だった。左冠動脈にカテーテルが入らなかったのは、おそらくカテーテルが解離腔に入っていたためと考えられた。診断がついてから急いで心臓外科へのコンサルトをしたが、やがて患者は心肺停止に陥り、救命処置の甲斐なく翌日に亡くなった。

こうすればよかった
　本症例では、壮年男性の胸痛と冷や汗からすぐに心電図が記録され、典型的なST上昇の前壁心筋梗塞から鑑別を考えずに、緊急カテーテル準備へと意識が向いてしまった。振り返って反省したのは、患者が訴えた「胸が痛いが、腰も同じくらい痛い」という言葉だ。これは解離が下行大動脈まで及んでいたためと思われるが、その訴えから大動脈解離を鑑別に挙げるべきであった。そうすれば、縦隔の拡大や大動脈弁逆流、血圧の左右差の確認、痛みの性質について詳細に尋ね、正しい診断へと導けた可能性があったと思う。

本症例から学べたこと
　大動脈解離は一般的には大彎側に沿って起きるため、右冠動脈を巻き込み、下壁梗塞を合併するとよく教科書に記載されている。しかし稀に、左冠動脈を巻き込み、前壁梗塞をきたすことも知識として知っておくことが必要である。大動脈解離と心筋梗塞は鑑別が難しい場合も存在するが、治療方針が全く異なるため、正しい診断が重要である。心筋梗塞のほうが頻度として遭遇する機会は多いと思われるが、大動脈弁逆流や心嚢水、背部痛や腰痛、血圧の左右差、縦隔の拡大の有無などを、下壁梗塞だけに限らず、前壁、側壁、後壁のすべてのST上昇心筋梗塞症例で確認することが肝要であると学んだ症例だった