大橋院長の為になるブログ

2020.05.31更新

オシメルチニブを一次治療から使う理由【研修最前線】:自治医科大学附属さいたま医療センター 2020年

肺癌再発患者への新規EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)・オシメルチニブについて。

オシメルチニブ誕生の背景
 EGFR-TKIの薬理作用を以下に記します。通常、皮膚表面の細胞では、チロシンキナーゼ活性をもつ上皮成長因子受容体(EGFR)に上皮成長因子が結合し、自己リン酸化を起こし、シグナル伝達によって細胞を増殖させます。非小細胞肺癌などの癌ではこの受容体に変異が起こり、常に活性化した状態になることで、無秩序な細胞の増殖が行われます。

肺癌のEGFR遺伝子変異として多くみられるのがエクソン19の欠失変異と、エクソン 21の858番目にあるロイシンがアルギニンに変化する点突然変異(L858R)です。この 2つの変異がEGFR遺伝子変異の90%以上を占めます。これらの変異に感受性を持つEGFR-TKIは、EGFRチロシンキナーゼに結合することで、自己リン酸化を阻害し、増殖シグナルの伝達を抑制し、癌の増殖を抑えます。一次治療のEGFR-TKIは非常によく奏効しますが、奏効期間は1年程度です。効かなくなる原因で最も多いのが、EGFR遺伝子のエクソン20領域で起こるT790M変異です。790番目のスレオニンがメチオニンに置換する変異で、EGFR-TKI耐性化機序の50~60%を占めます。オシメルチニブは、このT790M遺伝子変異を起こした場合に使用できる、二次治療向けのEGFR-TKIとして開発されました。

FLAURA試験で有意な差、一次治療から使用可能に
 二次治療向けとして登場したオシメルチニブですので、使用にあたってはT790M遺伝子変異を起こしているかを確認する必要がありました。遺伝子検査には、気管支鏡で再生検を行うか、それが困難な場合は血漿を用いてリキッドバイオプシーを行う必要があります。しかし一次治療後の再生検は、腫瘍が縮小していたり、線維化が進んでいたり、骨転移巣のみに病変を認めたりと、技術的に施行困難な場合があります。リキッドバイオプシーにも偽陰性の問題があります。
 オシメルチニブは、T790M遺伝子変異だけでなく、major mutationと呼ばれるエクソン19の欠失変異とエクソン 21の点突然変異(L858R)を有する癌細胞に対しても強い抗腫瘍効果を発揮します。さらに転移性脳腫瘍に対しても高い抗腫瘍効果を持つことも分かっています。
 Major mutationにも感受性を示すのであれば、わざわざ他のEGFR-TKIで耐性を獲得してからオシメルチニブを使うのではなく、最初からオシメルチニブを使えば良いのではないか、と考えることができます。
 この点を検証したのが、2018年に発表されたFLAURA試験です(N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.)。進行性EGFR変異陽性非小細胞肺癌への一次治療としてのオシメルチニブの効果をゲフィチニブと比較した試験で、オシメルチニブ群ではゲフィチニブ群より有意にPFSが延長する結果が示されました(18.9カ月 vs. 10.2カ月、P<0.001)。
 こうした背景から、FLAURA試験以降は一次治療から、オシメルチニブを使用できるようになりました。おおはし
 

 

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2020.05.31更新

島津製作所、新型コロナ試薬キット「唾液でも遜色ない」

PCR検査で鼻咽頭拭い液と遜色ない結果

島津製作所は、自社の「新型コロナウイルス検出試薬キット」を用いた唾液によるPCR検査で、鼻咽頭拭い液と遜色ない結果を得たと発表した。医療従事者への飛沫感染防止や、簡易化による検査機会の拡大が期待できる。日本医師会の提案による精度評価に協力した北海道大学病院(札幌市北区)では、入院患者の手術時に罹患の有無を調べるスクリーニング検査で試験的に採用される。
 同社は、RNA抽出・精製工程を不要とし、従来90~120分かかっていた検査を約60分に短縮する同キットを4月20日に発売。以降、20万検体分(2000キット)以上を供給してきた。月10万検体分であった生産量も月30万検体分に引き上げた。おおはし

投稿者: 大橋医院

2020.05.30更新

COVID-19死亡患者の肺に特徴的な病理所見 :

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)で死亡した患者7例の肺検体を対象に、末梢肺の形態学的および分子的変化を検討。インフルエンザA型(H1N1)感染に続発する急性呼吸窮迫症候群(ARDS)で死亡した患者7例の肺検体、年齢をマッチさせた無感染死亡対照10例の肺検体と比較した。

 その結果、COVID-19死亡患者とインフルエンザ死亡患者では、末梢肺に血管周囲T細胞浸潤を伴うびまん性肺胞損傷の組織学的パターンが認められた。COVID-19死亡患者の肺にはこのほか、血管に特異な病理所見があり、細胞内の新型コロナウイルス、細胞膜破壊を伴う重度の血管内皮損傷が確認された。肺血管組織学的解析では、COVID-19患者の肺に広範な血栓症と微小血管症が認められた。COVID-19患者で、肺胞毛細血管の微小血栓がインフルエンザ患者の9倍多く見られた(血管内腔面積1cm3当たりの平均血栓数それぞれ159±73箇所、16±16箇所、P=0.002)。新生血管数(主に重積血管新生の機序による)もCOVID-19患者の肺の方がインフルエンザ患者の肺よりも2.7倍多く見られた(P<0.001)。 おおはし

 

投稿者: 大橋医院

2020.05.29更新

CCVID-19陽性者の大腿骨骨折、手術で呼吸器パラメータ安定

2020年2-4月にイタリア北部で、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に罹患した大腿骨近位部骨折の入院患者16例を対象に、外科手術が患者の全体的な安定性に寄与するという仮説を検証した。

 その結果、3例が重度の呼吸不全と多臓器不全症候群のため術前に死亡した。入院翌日に手術を実施した患者は10例、3日後まで延期した患者は3例だった。1例を除き酸素飽和度と補助呼吸に改善が見られた。9例で、手術から平均7日後に血行動態と呼吸が安定化した。4例が呼吸不全のため術後に死亡した(翌日1例、3日後2例、7日後1例)。 おおはし

投稿者: 大橋医院

2020.05.29更新

新型コロナウィルス診療の手引き 第2版

https://www.mhlw.go.jp/content/000631552.pdf

投稿者: 大橋医院

2020.05.29更新

D-dimer上昇が重症化マーカー、4段階で重症度分類
厚労省がCOVID-19の「診療の手引き」を改訂

血栓症のスクリーニングとしてD-dimerに注目
 研究代表者の国際医療福祉大学感染症学教授・加藤康幸氏は、18日の記者ブリーフィングで「重症化マーカーの中でも特に強調しているのは、D-dimerの上昇だ。COVID-19では今、肺炎と血栓症が合併する病態が考えられている。肺炎だけでなく、血栓症を起こし、呼吸不全に至ることがあるので、血栓症のスクリーニングとしてD-dimerを診ることは大事」と説明。D-dimerが正常上限を超える場合には、抗凝固療法の実施を推奨している。
 重症化マーカーとしては他に、CRPの上昇、LDHの上昇、フェリチンの上昇、リンパ球の低下、クレアチニンの上昇を挙げた。重症化マーカーを臨床判断の一部として活用し、総合的に病態評価を行う。
 重症度分類を提示したのは、今回が初めて。重症度に応じた診療方法を推奨している。加藤氏は、重症度分類を行う意義について、「COVID-19に対する有効性、安全性が確立された抗ウイルス薬はない。支持療法、つまり患者の状態を細かく観察して、人工呼吸器やECMOなどを使用することが、予後改善には大切となる」と説明。中等症は少し幅広い分類になっており、呼吸不全の有無で分けているのが特徴であり、SpO2≦93%で呼吸不全がある場合には、人工呼吸器、ECMOが使える施設への転院を検討する(表1)。

表1. 重症度分類(医療従事者が評価し、利用する基準)おおはし

重症肺炎の中でも、比較的軽症のL型と、重症のH型に分類。L型からH型に移行するため、病態に応じた人工呼吸器管理を行うことが必要であるとし、H型では、ECMOを使用する(表2)。
表2. 人工呼吸器管理の観点から肺炎を2つに分類し、効果的に管理するおおはし

診療の手引き」は、(1)病原体・臨床像、(2)症例定義・診断・届出、(3)重症度分類とマネジメント、(4)薬物療法、(5)院内感染対策、(6)退院・生活指導――という6章立て。薬物療法では、この5月7日に特例承認されたレムデシビル(商品名ベクルリー)を「日本国内で入手できる適応薬」として記載し、「日本国内で入手できる薬剤の適応外使用」として12種類の薬剤を列挙。加藤氏によると、全て国内で臨床研究が実施中というわけではないという

投稿者: 大橋医院

2020.05.29更新

糖尿病における心不全治療の新たな選択肢:欧米のガイドラインにおけるSGLT2阻害剤の位置づけ

2型糖尿病と心不全の合併は相互に増悪させる悪循環をもたらすことが知られている1-3)。また、合併率も高く、心不全患者の約45%が糖尿病を合併するとの報告もある4)。さらに、心不全の発症リスクはHbA1c値との相関も認められている5)。Dagogo-Jack氏は「われわれは全米の糖尿病性ケトアシドーシス入院患者、約157万例の大規模解析を行ったが、交絡因子調整後も心不全合併患者の死亡率は非合併患者の1.7倍であった6)」と述べ、両者の合併がいかに予後不良であるかを強調した。
 糖尿病における心不全発症の主要な機序は、虚血性心筋症(アテローム動脈硬化)や糖尿病性心筋症であり、これらは高血糖やインスリン抵抗性・高インスリン血症などを背景に引き起こされる1)。Dagogo-Jack氏は心不全における神経ホルモン系の活性化を紹介し、「心拍出量が低下すると、続発性に神経ホルモン、交感神経系、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系が活性化するが、これらの常態的な亢進は糖調節を悪化させ、糖尿病を増悪させる7)」と解説した。

米国では2008年のFDAガイダンス8)において、欧州では2012年のEMAガイドライン9)において、新しい2型糖尿病治療薬の承認申請には心血管疾患(CVD)発症リスクの評価が求められるようになった。したがって、これ以降に承認されたDPP-4阻害剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤は、CVDに対する安全性が検証され、確認されている。また、SGLT2阻害剤ではエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジンの3剤すべてが心不全による入院(HHF)を30~50%と大幅に減少させ、心不全死や主要有害心血管イベント(MACE)も減少させることが示されている1,10)。加えて、一部のGLP-1受容体作動薬でMACEの抑制効果も認められている1)。Dagogo-Jack氏は「こうした心血管安全性試験は、心不全の管理・予防における選択肢について新たな洞察を与えてくれる」と解説した。

米国糖尿病学会(ADA)は2019年に糖尿病の標準治療に関するGLを発表している11)。その中で、第1選択としてメトホルミンと生活習慣改善を堅持しつつ、心不全および慢性腎臓病(CKD)が認められる病態では、第2選択としてSGLT2阻害剤を優先的に使用するよう提言している。「これまで、第2選択は個々の医師の裁量に任されていたが、エビデンスに基づき標的臓器の障害を防ぐという考えが明示されるようになった」とDagogo-Jack氏。

同様に、2016年に発表されたESCの心不全診療ガイドライン12)は、EMPA-REG OUTCOME試験13)でエンパグリフロジンの心血管ベネフィットが示されたことを受け、2型糖尿病の心不全予防および進行遅延、死亡リスク低減の目的でエンパグリフロジンを考慮することを推奨クラスⅡa、エビデンスレベルBで推奨している。Dagogo-Jack氏は「その後、カナグリフロジン、ダパグリフロジンでも同様のベネフィットが示され、現在、ertugliflozinの臨床試験が進められている。この推奨はSGLT2阻害剤のクラスエフェクトに改訂されるだろう」と述べた。
SGLT:ナトリウム依存性グルコース共輸送担体おおはし

投稿者: 大橋医院

2020.05.29更新

67歳:(1)誰もいない海 コロナもいないを 確かめたくて 孫が 私の腕に ぶら下がった。

私の禿げ頭のまぶしさ 少し走ると息切れがする 孫より追いつけないから そんなに遠くにいかないで 毎月 仏壇の前で

私は今 生きている(2)青い空の下 みんなマスクしてるか 確かめたくて 3密の中に 溶け込んでみたの 若者たちは 67歳の

お爺さんに驚いて 散っていった コロナの第2波は 近いけど 67歳は 説教っぽくて それでも 助平だもの 私は今 生きている。おおはし

投稿者: 大橋医院

2020.05.29更新

ACEiとARBのCOVID-19重症化リスク、系統的レビューで検討 :

アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)が新型コロナウイルス感染症(COVID-19)重症化リスクと転帰に及ぼす影響およびCOVID-19治療薬としての効果をリビングシステマティックレビューで検討。MEDLINE、Cochrane系統的レビューデータベース、WHOデータベース、medRxiv.org、ClinicalTrials.govから、成人を対象にACE阻害薬およびARBと新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染リスク、COVID-19の重症度・死亡率の関連を検討した観察試験を解析の対象とした。

 後ろ向きコホート研究2件から、ACE阻害薬とARB使用がSARS-CoV-2検査陽性率上昇と関連がないこと、症例対象研究1件から大規模地域で両薬剤にCOVID-19重症度との関連がないことが示された(中等度の確実性)。COVID-19成人患者計2万2565例を検討した観察研究14件で、いずれの薬剤もCOVID-19重症化と関連がないことが示された(高度の確実性)。登録された無作為化試験4件で、COVID-19の治療に用いるACE阻害薬とARBの評価が予定されている。 おおはし

投稿者: 大橋医院

2020.05.28更新

COVID-19で急性心不全の呼吸管理「困難」な施設が増加:新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の影響で、心不全急性期の呼吸管理に優先して行われる非侵襲的換気療法(NIV)の実施に困難を感じる医師(施設)が増えていることが分かった。日本心不全学会が、全国43都道府県の施設を対象に行ったアンケートで明らかになった。同学会理事長の筒井裕之氏(九州大学循環器内科教授)は「今後も影響を調査し、必要な対策を取っていきたい」と話している。(m3.com編集部・坂口恵/5月26日取材)

70%の施設がCOVID-19で心不全の呼吸管理に困難
 調査は5月11日から14日にかけ、インターネットによるアンケートで実施された。日本心不全学会会員ならびに心不全患者の登録研究(JROADHF-NEXT)の参加施設のうち、全国43都道府県の174施設(うち、5月中旬現在の特定警戒都道府県に所在する施設は100カ所)から回答があった。
 COVID-19が流行する2019年12月以前に急性心不全患者にNIVを使用していた割合は非特定警戒都道府県に所在する施設(74件)と特定警戒都道府県に所在する施設(100件)でそれぞれ97%、95%だった。
 これに対し、COVID-19の流行が始まった2020年1月以降に「NIVの適応を変更した」と回答した施設は、非特定警戒都道府県で47%、特定警戒都道府県では70%に上っていた。ネーザルハイフロー(NHF)についても流行前と後で同様の傾向が見られた。
 また、「COVID-19流行前と比べて、現在、NIVの適応またはNHFの適応がある急性心不全の診療をどの程度困難に感じているか」との質問には、非特定警戒都道府県の49%、特定警戒都道府県では73%が「困っている」と回答していた.

急性心不全に「NIV使用せず、早めの挿管」考慮の施設が増加
 「COVID-19の診断がついている急性心不全患者にNIVやNHFを使用するか」との問いには、いずれのカテゴリーの施設も70-80%が「一切使用していない、またしないつもり」と回答。一部の施設では急性心不全の呼吸管理に対し、「原則、挿管とする」ルールの変更を行っていた。自由回答では、挿管やNIVを行う際に陰圧室や個人防護具(PPE)を使用することや、感染症指定医療機関への転院を検討するといった医療負担の増大を示唆する内容も見られた。
 疑い例に対してもNIVやNHFを「使用する場合もある、もしくはする場合もあると考えている」が、いずれのカテゴリーの地域でも30-40%、「一切使用していない、あるいはしないつもりだ」との回答は50-60%に上っていた。疑い例に対しては、PCR検査で陰性を確認、あるいは胸部CTでCOVID-19による肺炎を疑う所見がないかを確認した後にNIVやNHFの使用を考慮すると回答した施設が複数あった。また、疑い例においても「原則挿管」や指定医療機関への転院を第一に考慮するとの回答も寄せられた。
 回答医師らからは「心不全診療でNIVは必要不可欠な治療手段。感染拡大をさせず安全にNIVを実施できる方法を検討、開発してほしい」「循環器救急での抗原検査の適応に関するガイドラインを作ってほしい」といった切実な声が寄せられている。

筒井氏「院内感染リスク考えると、やむを得ない」
 筒井氏は、m3.comの取材に対し、「今回の全国調査から、COVID-19流行下では急性心不全治療に必要なNHFやNIVの実施が困難なことが明らかになった。陰圧個室がない場合、NHFやNIVはエアロゾル発生の懸念があり、院内感染のリスクを避けるために(実施を控えることが)やむを得ないのが実情だ」との見方を示した。
 また、「心不全患者はCOVID-19も含め、呼吸器感染症を合併しやすい。呼吸器感染症は心不全の増悪因子でもあり、心不全患者のCOVID-19発症による致死率は高いことも報告されている」と指摘。「学会として、医療従事者や患者が必要とする情報を発信していく予定だ。COVID-19が心不全を含む循環器疾患、さらには循環器診療にどのような影響を与えるのか、継続的に調査し、対策を取っていきたい」と話している。おおはし

投稿者: 大橋医院

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