SGLT2阻害薬と心不全
SGLT2阻害薬のリード化合物となったフロリジンは、
1835年にフランスの化学者によってリンゴの樹皮から
分離された。SGLT2は近位尿細管の最も近位に分布し、
尿糖の90％を再吸収するが、残りはその下流にある
SGLT1によって再吸収される。SGLT1は小腸にも発現し
ており、その阻害は下痢を引き起こす。フロリジンは
SGLT1をも阻害してしまうことから、SGLT2への選択性
を高めて糖尿病治療薬として開発されたのが現在の
SGLT2阻害薬である。この新しい治療薬の出現により、
糖尿病患者の血糖コントロールは非常に容易になった。
しかも、SGLT2阻害薬の導入によってHbA1c低下作用の
みならず、体重や尿酸値の低下、腎機能や貧血の改善な
ど、多くの有益な効果が期待出来る。さらに、心不全を
呈する患者では、BNP低下作用が顕著である。実際、
SGLT2阻害薬による心血管・腎機能の予後改善効果を示
した大規模臨床研究が次々と発表され続けている1-4）。
その皮切りはEMPA-REG Outcome試験であるが、この
試験では動脈硬化性疾患をもともと持っている患者の集
団で、二次予防の対象となる患者が多かった。しかし、
これに続くCANVAS ProgramやDECLARE-TIMI58、CREDENCE
試験では、動脈硬化性疾患の合併は約半分程度であり、一
次予防の効果も確認された。さらにDAPA-HF試験は、左
室駆出率が低下したHFrEF患者にダパグリフロジンを投
与して心不全の悪化と死亡が抑制されるかどうかを見た
試験であるが、心不全抑制効果が顕著であるのみならず、
糖尿病の合併の有無に関係なく有効性を示した5）。また，
糖尿病の有無を問わず、eGFRの低下を遅延させること
も示された。その後も、SGLT2阻害薬の心房細動発症抑
制効果など興味深い報告が続いている6）。
SGLT2阻害薬のエリスロポエチン産生促進作用
このようにSGLT2阻害薬の使用は、明らかに心腎機能
を改善させることが判明し、SGLT2阻害薬共通の有益な
効果と考えられている。こうした SGLT2阻害薬の有効
性を発揮する機序として様々な説が提唱されているが、
浸透圧利尿効果や Na利尿効果、代謝改善効果などの他、
興味深い報告がある。2019年秋、エンパグリフロジン
がエリスロポエチン血中濃度を上昇させ、赤血球造血を
高めることが報告された 7）。エリスロポエチンは、低酸
素環境下で低酸素誘導因子（Hypoxia Inducible Factor:
HIF）の活性化によって腎臓の皮質と髄質の境界部の近
位尿細管周囲の間質にある REP（Renal Epo Producing）
細胞で産生される赤血球造血因子である8）。では、エン
パグリフロジンが通常酸素環境下でエリスロポエチンの
産生を高めた機序は何なのであろうか。最近、Vermaら
は尿細管でのSGLT2による糖再吸収は、Na-Kポンプに
よる過剰なATP消費と活性酸素産生による酸化ストレス
を生み出し、その結果として尿細管近傍にあるREP細胞
の機能低下を招くとしている9）。一方、SGLT2阻害薬は
1
eLetter 2020年冬号
過剰なATP消費を抑制することで尿細管周囲の酸化スト
レスを減らし、REP細胞の機能を回復させるとしている。
実際、SGLT2阻害薬によるヘマトクリット値の増加は、
糖尿病患者の腎臓における尿細管間質機能の回復による
ことも既に報告されている10）。
SGLT2阻害薬とHIF-PH阻害薬
糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬がエリ
スロポエチン産生を高めることを、その開発前に誰が
想像したであろうか？HIF遺伝子のクローニングを行っ
たグレッグ・セメンザらが 2019年のノーベル賞を受賞
したことは記憶に新しいが、心不全を始めとする心血
管疾患の発症において HIFは非常に重要な役割を果たし
ている11）。HIFは細胞や組織への酸素供給が不足すると
誘導されてくる転写因子であり、その下流の多くの遺伝
子の転写を亢進させる。HIFによって発現制御を受ける
遺伝子として初めて同定されたのがエリスロポエチンで
あり、次に血管内皮増殖因子（VEGF）が続いた。長年、
腎性貧血の治療には遺伝子組み替え型のエリスロポエチ
ンが使用されてきたが、最近、内服可能なHIF-PH阻害
薬の上市が注目されている。SGLT2阻害薬とHIF-PH阻
害薬の作用機序は全く異なるにも関わらず、エリスロポ
エチン産生を高め、腎性貧血を改善させる点は興味深い。
では、HIF-PH阻害薬による貧血改善効果は、心血管疾
患患者の予後にどう影響するであろうか？新たなエビデ
ンスの蓄積が待たれるところである。
SGLT2阻害薬と長寿遺伝子サーチュイン
SGLT2阻害薬による貧血改善効果は、心不全患者に
とって酸素運搬能向上を始めとする様々な有益な効果が
期待される。しかし、貧血改善だけではSGLT2阻害薬に
よる心不全患者の予後改善効果を十分には説明できな
い。実際、2000年代に入って、組換型エリスロポエチ
ン製剤や鉄剤投与による心不全患者の予後について様々
な研究が行われたが、SGLT2阻害薬のような明確な有効
性は得られなかった。では、SGLT2阻害薬による心不全
予後改善の主因はどこにあるのであろうか？SGLT2阻害
薬は糖を尿に排泄することによって、糖尿病を治療する
薬である。一方で、インスリンを始め、かつての糖尿病
治療薬には、心不全患者の予後を改善させる効果はな
かった。SGLT2阻害薬とそうした古典的な治療薬の大き
な違いは何であろうか？それは、糖を体の外へ排泄させ
るか否かである。つまり、SGLT2阻害薬は糖を尿に排泄
することによって、結果的にカロリー摂取制限を行った
のと同じ効果を得ている可能性がある。10年ほど前、
30％のカロリー制限を受けたアカゲザルの老化が抑え
られ寿命が延びるとの報告が話題を集めた12）。その原因
遺伝子として注目されたのが、サーチュイン（SIRT）遺伝
子である。SIRT遺伝子は心機能の維持に重要なミトコン
ドリアの機能維持に重要である13）。興味深いことに、
SGLT2阻害薬が SIRT遺伝子を活性化し、断食時に引き
起こされる遺伝子群の発現を高める可能性が示唆されて
いる14）。もし、SGLT2阻害薬による心不全予後の改善が、
間接的なカロリー制限効果によるものであるならば、そ
の多岐にわたる有益な効果のメカニズムも理解しやすく
なる15）。
SGLT2阻害薬とミトコンドリア機能
ミトコンドリア機能異常は、心不全のみならず様々な
心血管疾患の発症の基盤にある。我々は肺動脈性肺高血
圧症患者の肺動脈血管平滑筋細胞（PAH細胞）が癌類似の
増殖性を示す機序にも、HIF-1αの過剰な活性化とミト
コンドリア機能異常が基盤にあることを報告した16-19）。
実際、肺高血圧症患者由来のPAH細胞は、通常酸素下に
おいてもHIF-1αが活性化していることが分かった。ま
た、PAH細胞の増殖抑制作用を指標に行った創薬スク
リーニングによって、セラストロールという天然化合物
を発見した 19）。セラストロールは、SIRT1活性化によっ
てミトコンドリア機能を改善し、代謝改善作用や体重減
少効果を有することが報告されている20）,21）。また、こ
のセラストロールは肺高血圧の治療効果を有すると同時
に、横行大動脈縮窄による心肥大モデルや肺動脈縮窄に
よる右心不全モデルでの心不全改善効果を示した19）,22）。
このように、SGLT2阻害薬によって影響を受ける分子群
は、心臓のみならず血管機能維持にとっても重要である
ことが分かってきた。SGLT2阻害薬が心不全のみならず、
各種の血管疾患の治療や予防にも有益である可能性があ
り、そのエビデンスの蓄積が期待される。
おわりに
飽食の時代を生きる現代人は、健康な人であっても、
常に過剰摂取カロリーという環境ストレスに曝されてい
る。それは、飢餓との闘いを何百万年以上も続け、それ
に対応するための遺伝子群を発達させてきた人類にとっ
2
日本心不全学会
て、進化の過程で遭遇したことの無い特殊なストレス環
境と考えられる。本稿では、SGLT2阻害薬の心不全予後
改善効果について、様々な角度から考察してきたが、低
酸素や酸化ストレス、炎症、ミトコンドリア機能など、
いずれも心血管系の恒常性維持にとって重要な生体内シ
ステムへの有益な効果によるものと説明できそうであ
る。今後、心血管イベント発症後の治療の時代から、予
防の時代へと移ろうとしている。適切な食事や運動の習
慣が大前提であるが、残念ながら、それが守れないのも
現代人。今後、SGLT2阻害薬の有効性のエビデンスがど
こまで広がっていくかに期待したい。
2022.06.14更新
新しい心不全治療薬SGLT2阻害薬の作用機序
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